Infections opportunistes ˆ herpsvirus

DĠaprs une confŽrence de Pr. Henri AGUT

Service de Virologie, ER1 UniversitŽ Pierre et Marie Curie – Paris 6

Groupe Hospitalier PitiŽ-Salptrire, Paris

 

1.  Les Herpsvirus humains

1.1.     La famille


La famille des Herpesviridae comporte prs de 120 herpsvirus. Les 8 herpsvirus strictement humains sont rŽpartis dans les 3 sous-familles des Herpesviridae. Elle est ancienne, 300 millions dĠannŽes. La phylogŽnie des diffŽrentes familles est prŽsentŽe dans le tableau ci-dessous.

 

 


Trois familles et six genres :

Alphaherpesvirinae

á      Le virus de l'herps proprement dit, ou herpes simplex virus (HSV), de type 1 ou de type 2 (HSV-1 ; HSV-2).

á      Le virus de la varicelle et du zona ou herpesvirus varicell (VZV)

Betaherpesvirinae

á      Le cytomŽgalovirus (CMV)

á      Le 6me et 7me herpsvirus humains (HHV-6, HHV-7)

Gammaherpesvirinae

á      Le virus EPSTEIN-BARR ou virus E-B (EBV)

á      Le 8me herpsvirus humain (HHV-8)

Ce sont des virus ˆ ADN de poids molŽculaire ŽlevŽ (150 ˆ 230.000 paires de bases), codant une centaine de protŽines. Ils possdent une capside icosaŽdrique qui protge le gŽnome. Ils ont une enveloppe (peplos), dŽrivŽe de la membrane nuclŽaire. Dans le milieu extŽrieur, les virus ˆ pŽplos ne survivent pas longtemps car ils vont tre inactivŽs par la tempŽrature, mme la tempŽrature ordinaire, et la dessiccation.

1.2.     Cycle productif des herpsvirus

Au niveau molŽculaire la rŽplication des Herpesviridae comporte trois phases :

á      Alpha α : Ç trs prŽcoce È avec synthse de protŽines activatrices

á      Bta β : Ç prŽcoce È avec synthse de protŽines enzymatiques dont une ADN polymŽrase virale

á      Gamma γ : Ç tardive È avec synthse des composants protŽiques de la capside et des glycoprotŽines d'enveloppe. La rŽplication de l'ADN viral sŽpare les phases prŽcoce et tardive.

Il est reprŽsentŽ par le schŽma ci-dessous


 

 


La rŽplication de l'ADN viral, trs diffŽrent de l'ADN cellulaire, ne peut tre assurŽe par les enzymes cellulaires. Elle exige la synthse prŽalable, en phase prŽcoce, de l'ADN polymŽrase virale. Cette enzyme est la cible des antiviraux actuellement disponibles.

Les HSV et le VZV ont, de plus, une thymidine kinase virale, le CMV et l'HHV-6 ont une phosphotransfŽrase, ces enzymes phosphorylant les nuclŽosides naturels mais aussi les nuclŽosides synthŽtiques antiviraux, phosphorylation indispensable ˆ leur activitŽ.

1.3.     Le tropisme des Herpesviridae

Les herpsvirus sont des virus enveloppŽs. Ils sont fragiles et ne se transmettent que par contact rapprochŽ. Les diffŽrents herpsvirus ont un tropisme relativement spŽcifique.

á      HSV1 et 2                Cellules cutanŽo-muqueuses, neurones

á      VZV                           Cellules cutanŽo-muqueuses, neurones, cellules sanguines

á      CMV                         Cellules ŽpithŽliales, cellules CD34, leucocytes, cellules endothŽliales

á      EBV                           Cellules ŽpithŽliales, lymphocytes B mŽmoire

á      HHV-6                      Lymphocytes T, monocytes, cellules ŽpithŽliales et nerveuses

á      HHV-7                       Lymphocytes T4, cellules ŽpithŽliales

á      HHV-8                       Lymphocytes B, cellules endothŽliales

1.4.     PropriŽtŽs gŽnŽrales des herpsvirus

La primo-infection en gŽnŽral prŽcoce dans la vie. La prŽvalence en gŽnŽral trs ŽlevŽe dans la population.

LĠinfection chronique ˆ vie est sous forme dite ÇlatenteÈ. Les rŽactivations sont plus ou moins frŽquentes et plus ou moins symptomatiques. Ceci est la rŽsultante dĠun Žquilibre ÇsubtilÈ entre lĠinfection et la rŽponse immune. De ce fait :

á      Les rŽinfections sont possibles

á      Il existe des mŽcanismes viraux dĠŽchappement ˆ la rŽponse immune

á      Les infections frŽquentes et graves en cas dĠimmunodŽpression avec :

á      Des infections actives et productrices de particules virales

á      Des infections latentes, parfois tumorignes avec les gammaherpsvirus, dont le HHV-8 qui est trs prŽvalent dans les rŽgions intertropicales.

2.  PrŽsentation clinique de lĠinfection ˆ Herpesviridae

2.1.     GŽnŽralitŽs

LĠexemple des alphaherpsvirus (HSV, VZV) illustre la physiologie gŽnŽrale des infections herpŽtiques. Lors de la primo-infection, lĠinfection touche la peau ou les muqueuses. Le virus atteint le nerf sensitif et va se loger dans le ganglion nerveux sensitif. Une fois la guŽrison clinique observŽe, il entre en phase de latence dans le ganglion nerveux sensitif.

Dans des circonstances variables, il y a rŽaction des formes latentes qui va se traduire par une migration du virus vers la peau ou les muqueuses redonnant une maladie clinique.

2.2.     Un exemple de Primo-infection/rŽcurrence

2.2.1. La varicelle

CĠest la primo-infection par le VZV (Virus Zona-Varicelle), le contage est direct par les gouttelettes de salive, la contagiositŽ dŽbutant quelques jours avant le dŽbut de la maladie et persiste jusquĠˆ la disparition des lŽsions crožteuses.

Le virus aprs pŽnŽtration par la muqueuse des voies aŽriennes supŽrieures et lĠoropharynx, se multiplie dans les ganglions lymphatiques rŽgionaux et les cellules du systme rŽticulo-endothŽlial, puis il atteint la peau et les muqueuses provoquant les lŽsions cliniques.

Puis il gagne les ganglions sensitifs par voie hŽmatogne ou neurogne, o il persiste latent.

2.2.2. Le Zona

CĠest lĠexpression clinique de la rŽactivation du VZV, favorisŽe par lĠ‰ge ou lĠimmunodŽpression (infection par le VIH, maladie de Hodgkin, lymphome, traitement immunodŽpresseur).

Le virus migre alors des ganglions sensitifs, le long des fibres sensitives jusquĠˆ la peau.

2.3.     LĠimportance du systme immunitaire

2.3.1. chez le sujet immunocompŽtent

Le pouvoir pathogne sĠexprime par une primo-infection, souvent asymptomatique qui peut, ou ne pas tre suivie de rŽcurrences ˆ intervalles variables.

á      HSV                           Herps cutanŽo-muqueux (oral, gŽnital, oculaire)

á      VZV                           Varicelle, zona (rŽcurrence)

á      CMV                         Fivre, syndrome mononuclŽosique

á      EBV                           MononuclŽose infectieuse

á      HHV-6                       Exanthme subit (rosŽole infantile)

á      HHV-8                       Probablement un syndrome mononuclŽosique, suivi de rŽcurrences sous forme de prolifŽrations lympho•des, parfois malignes (lymphomes)

2.3.2. chez le sujet immunodŽprimŽ

Le pouvoir pathogne se caractŽrise, dans ce cas, par une primo-infection plus bruyante qui peut tre suivie de rŽcurrences ˆ intervalle variable ou de prolifŽrations malignes pour les gammaherpsvirus.

á      HSV                           Herps cutanŽo-muqueux extensif

á      VZV                           Varicelle maligne, rŽcurrence en zona pouvant tre multimŽtamŽrique

á      CMV                         Fivre, leucopŽnie, maladie ˆ CMV avec atteinte dĠorganes : pneumonie, rŽtinite, encŽphalite, colite, hŽpatiteÉ que lĠon voyait avant la trithŽrapie dans le SIDA et qui maintenant est plut™t une complication des greffes dĠorganes

á      EBV                           Syndromes lymphoprolifŽratifs, lymphomes, maladie de Hodgkin

á      HHV-6                       EncŽphalite, hŽpatite

á      HHV-8                       Maladie de Kaposi, lymphome des sŽreuses


 

2.4.     Pour illustrer...

 

HSV ImmunocompŽtent

HSV ImmunodŽprimŽ

-Copie de hsv_im002

-herpes09

 

RŽtinite ˆ CMV

VZV Zona

CMV retinitis

VZV dos

 

2.5.     LĠinfection ˆ EBV

2.5.1. Le contexte

L'EBV est un Herpesviridae dŽcouvert dans une tumeur par EPSTEIN et BARR en 1964.

Le virus intervient comme cofacteur dans les tumeurs de Burkitt, dans certains cancers du nasopharynx. Il a Žgalement ŽtŽ incriminŽ dans le syndrome de fatigue chronique.

La transmission est essentiellement salivaire (exceptionnellement sanguine), puis le virus reste latent dans les lymphocytes B du sang circulant. Environ 80 % des adultes possdent des anticorps anti-EBV.

2.5.2. La primo-infection ˆ EBV

LorsquĠelle survient tardivement chez l'adulte, elle donne dans 50 % des cas une mononuclŽose infectieuse.

Dans l'immense majoritŽ des primo-infections ˆ EBV se font t™t dans l'enfance, et cela sans maladie apparente. Elle confre une immunitŽ solide.

2.5.3. Les rŽcurrences

Il nĠy a pas de rŽcurrence symptomatique chez les sujets sains.


 

2.5.4. rŽplication, latence et transformation

A la phase aigu‘ de primo-infection, le cycle de rŽplication du virus EBV dans le lymphocyte B est schŽmatisŽ dans la figure ci-dessous


 

 


A la phase de latence, 9 gnes (EBNA1, LMP1 et LMP-2, LP, ENBA2, 3B et 3C) de latence sont exprimŽs qui aboutissent ˆ quatre niveaux de latence, de 0 ˆ III.

Chez le patient immunocompŽtent, les 4 niveaux de latence sont contr™lŽs dans les organes lympho•des.

Chez le malade immunodŽprimŽ, un dŽfaut de contr™le des gnes de latence aboutit ˆ des prolifŽrations malignes de type B

á      Lymphome de Burkitt, chez lĠenfant, en Afrique, essentiellement

á      Carcinome nasopharyngŽ, en Asie et dans les populations du pourtour mŽditerranŽen

á      Lymphomes agressifs, dans le SIDA ou au dŽcours des transplantations

Ceci est illustrŽ dans le diagramme ci-dessous.


 

 


A noter que les adŽnopathies et le syndrome mononuclŽosique sont interprŽtŽs comme une rŽaction immunitaire cellulaire, des lymphocytes T CD8+, visant les lymphocytes B infectŽs par le virus.

3.  Diagnostic virologique

Il existe deux mŽthodes diagnostiques

3.1.     Le diagnostic indirect

Il fait appel ˆ la mise en Žvidence des anticorps spŽcifiques et de leur cinŽtique au cours du temps. CĠest la sŽrologie. Les tests immuno-enzymatiques permettant de mesurer les taux dĠIgG et dĠIgM.

A titre dĠexemple, le diagnostic sŽrologique de la mononuclŽose infectieuse peut faire appel au MNI test qui est spŽcifique mais peu sensible ; environ 20 % des MNI ne sont pas dŽtectŽes. A lĠopposŽ, le suivi des taux dĠanticorps viraux est plus prŽcis

á      A la phase dĠincubation, ŽlŽvation des anti-VCA IgG

á      A la phase aigu‘, plateau des IgG anti-VCA, ŽlŽvation des IgM anti-VCA (et des anti-EA)

á      A la phase de convalescence : plateau des IgG anti-VCA, dŽcroissance des IgM anti-VCA et disparition des anti-EA

á      A la phase rŽsiduelle : persistance des anti-EBNA et prŽsence des IgG anti-VCA

Le diagnostic immunologique nĠest fiable quĠen cas dĠun systme immunitaire effectif. Il devient inopŽrant en cas dĠimmunodŽpression.

3.2.     Le diagnostic direct

CĠest la mise en Žvidence du virus ou des composants viraux. Quatre mŽthodes peuvent tre utilisŽes :

á      La visualisation des particules virales en microscopie Žlectronique,

á      LĠisolement viral ˆ partir de cultures cellulaires de fibroblastes humains

á      La dŽtection dĠantignes viraux, comme par exemple lĠantigne pp65 du CMV dans les leucocytes

á      La dŽtection et la quantification de la quantitŽ de gŽnome viral (ADN ou ARN) par les techniques de PCR quantitative en temps rŽel. Ces mŽthodes ont lĠavantage dĠtre automatisŽes, dĠtre sensibles et rapides avec un moindre risque de contamination.

3.3.     stratŽgie diagnostique de lĠinfection ˆ CMV

3.3.1. Le contexte

La primo-infection a rarement une expression clinique, et 50 ˆ 80 % des adultes de 40 ans ont des anticorps anti-CMV.

La transmission est exclusivement interhumaine, lĠhomme Žtant le seul rŽservoir. Elle se fait par voie respiratoire, salivaire, urinaire, parfois sexuelle ou par le lait. Les transfusions massives de sang frais (circulation extracorporelle) ou les greffes peuvent Žgalement tre responsables.

Chez les femmes enceintes, le risque de transmission est de 0,5 ˆ 1,5 % soit par voie hŽmatogne transplacentaire, soit par contact avec lĠexsudat cervical lors du passage de la filire.

3.3.2. Le diagnostic dĠune infection

Le diagnostic de primo-infection fait appel ˆ :

á      Une Žvaluation de la virŽmie (antigŽnŽmie, ADNŽmie), virurie dans certains cas

á      La sŽroconversion, IgM et la mesure de lĠaviditŽ des anticorps

Le diagnostic dĠune infection chronique ancienne repose sur la sŽrologie.

Le diagnostic dĠune infection aigu‘ est basŽ sur la mesure de la virŽmie (antigŽnŽmie, ADNŽmie)

Le diagnostic dĠune infection congŽnitale est basŽ sur la PCR sur liquide amniotique.

Dans le cas particulier du diagnostic dĠune maladie ˆ CMV, elle fait appel ˆ deux approches :

á      La mesure de la virŽmie (antigŽnŽmie, ADNŽmie)

á      La dŽtection du virus dans lĠorgane cible (ex : PCR sur LCR, LBA)

4.  Le traitement des infections ˆ herpsvirus humains

4.1.     PrŽvention de la primo-infection (et des rŽactivations)

Elle peut tre rŽalisŽe aujourdĠhui gr‰ce ˆ un vaccin attŽnuŽ, le vaccin OKA (VZV).

Des vaccins subunitaires ˆ partir de gp recombinantes sont en cours de mise au point.

LĠimmunothŽrapie est une approche sŽduisante mais qui reste ˆ dŽfinir : vaccins thŽrapeutiques, thŽrapie cellulaire, ˆ base de cellules dendritiques ou utilisation de cytokines.

4.2.     La chimiothŽrapie antivirale

Ce sont des mŽdicaments qui inhibent lĠADN polymŽrase.

Les mŽcanismes de rŽsistance sont liŽs ˆ des mutations des virus affectant la polymŽrase, la thymidine kinase pour lĠHSV ou le VZV ou la protŽine kinase pour le CMV et lĠHHV6. Ces mutations affectent les mŽcanismes de phosphorylisation. Ils vont de pair avec une altŽration du contr™le immunitaire.

4.2.1. LĠaciclovir

CĠest la molŽcule de base antiherpŽtique active par voie orale. Elle possde une activitŽ trs importante contre HSV-1, HSV-2, VZV mais trs modeste contre le CMV. Sa biodisponibibilitŽ orale faible ce qui a conduit au dŽveloppement du valaciclovir, beaucoup plus bio-disponible

4.2.2. Les autres antiherpŽtiques majeurs

Ils sont tous administrŽes par voie parentŽrale uniquement. Il sĠagit du ganciclovir, du cidofovir et du foscarnet. A lĠopposŽ, valganciclovir qui est un pro-mŽdicament est administrable per os.

Le spectre dĠactivitŽ des principales molŽcules est prŽsentŽ dans le tableau ci-dessous.

 

MolŽcule

HSV

VZV

CMV

HHV-6

Aciclovir

+

+

(+)

-

Ganciclovir

-

-

+

+

Cidofovir

(+)

-

+

+

Foscarnet

(+)

(+)

+

+

 

4.2.3. Les autres antiherpŽtiques

á      Penciclovir (promŽdicament : famciclovir) (PCV): administration per os ; spectre : HSV, VZV

á      Vidarabine (Ara-A): administration parentŽrale ; spectre : HSV, VZV

á      Brivudine (BVDU): administration per os pour le VZV

á      Idoxuridine (IDU): administration locale pour lĠHSV

á      Trifluridine (TFT) : administration locale pour lĠHSV

á      AdŽfovir (PMEA) : administration per os et une molŽcule active (en thŽorie) contre tous les herpsvirus

á      Fomivirsen: administration locale pour le CMV

4.3.     Utilisation de la chimiothŽrapie antiherpŽtique

4.3.1. Traitement curatif

Son objectif est le traitement de la maladie dans le cas dĠune infection active diagnostiquŽe et de lĠatteinte dĠun organe ou dĠun tissu.

Gingivostomatite aigu‘

LĠŽvolution est spontanŽment favorable. Elle  nŽcessite hydratation rŽgulire par voie orale (hospitalisation pour une voie intraveineuse dans de rares cas), bains de bouche avec aspirine et eau bicarbonatŽe, aliments froids et semi-liquides.

Herps gŽnital

Utilisation de lĠaciclovir ou du valaciclovir

Herps cornŽen

Il constitue une contre-indication absolue ˆ la corticothŽrapie et aux anesthŽsiques locaux et nŽcessite un avis ophtalmologique.

Il peut tre traitŽ par lĠaciclovir en pommade ophtalmique ˆ raison de 5 applications par jour sous pansement occlusif, pendant 5 ˆ 10 jours.

Une kŽratite profonde nŽcessite un traitement par lĠaciclovir par voie intraveineuse.

EncŽphalopathie herpŽtique

CĠest une urgence thŽrapeutique.

On doit avoir recours ˆ lĠaciclovir par voie intraveineuse.

4.3.2. Traitement prŽventif

Il est mis en Ïuvre avant que  toute infection active ne soit diagnostiquŽe. Il sĠapplique dans la prŽvention de lĠinfection active : primo-infection, rŽactivation ou rŽinfection.

Il peut tre proposŽ en cas de plus de 6 rŽcurrences annuelles (AMM)  dĠherps gŽnital ou cutanŽo-muqueux. Il supprime les poussŽes dĠherps ou rŽduit trs nettement leur frŽquence pendant la durŽe du traitement, mais ne permet pas dĠŽradiquer le virus. Ce traitement utilise lĠaciclovir ou le valaciclovir.

 


 


4.3.3. Traitement anticipŽ (prŽemptif)

CĠest le traitement de lĠinfection active diagnostiquŽe pour prŽvenir la maladie. CĠest le cas dans lĠinfection ˆ CMV au dŽcours des greffes dĠorganes ou de moelle osseuse.

5.  Conclusions

Les infections herpŽtiques sont frŽquentes et chroniques mais bien tolŽrŽes en gŽnŽral chez les sujets immunocompŽtents

Les infections opportunistes sont  potentiellement graves chez les sujets immunodŽprimŽs

Les techniques virologiques molŽculaires actuelles sont performantes pour :

á      Le diagnostic des infections

á      La quantification des charges virales

á      Les tests de sensibilitŽ aux antiviraux

La chimiothŽrapie antiherpŽtique est active mais lĠarsenal est limitŽ en nombre de molŽcules et en efficacitŽ

Il est nŽcessaire de gŽrer lĠŽmergence de la rŽsistance en :

á      InterprŽtant et prŽdisant les profils de rŽsistance

á      Comprenant mieux la relation avec lĠimmunodŽpression

 

 

 

Source : http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/index.html